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不溶性微粒应用专题 | 更新解读：注射剂亚可见颗粒物光阻法检测新规
2026-08-04
2026 USP <788>更新解读：注射剂亚可见颗粒物光阻法检测新规
美国药典委员会（USP）公布了针对 USP <788> 通则的重大修订，该标准作为国际药典讨论组（PDG）的协调文本，已与欧洲药典（Ph.Eur.）和日本药典（JP）实现了高度统一，相关药典承诺不作单方面更改，新规即将于2026年8月1日正式生效。此次更新不仅优化了测试流程，也针对近年来生物大分子药物的发展特点，对相关方法学进行了调整。本文仅讨论光阻法（Light Obscuration, LO）的更新内容，重点介绍测试体积、样品前处理及相关定义等各方面的变化，并分析其对企业方法开发、质量控制及法规符合性的影响。
为了直观呈现此次标准的演进，下表列出了旧版 USP <788> 与2026版在光阻法及通用定义核心条款上的关键对比。
检查维度 | USP<788> (旧版/现行版) | USP<788>(2026版) | 对企业质量管理的启示 |
通则标题 | 注射剂中的颗粒物 (Particulate Matter in Injections) | 注射剂中的亚可见颗粒物 (Subvisible Particulate Matter in Injections) | 更准确界定本章节监管对象为亚可见颗粒物，与可见异物检查形成更加清晰的体系。 |
颗粒溯源分类 | 未进行系统分类 | 引入USP <1788>关于外源性、内源性及固有性颗粒来源的分类 | 为颗粒来源分析及风险控制提供更加清晰的分类框架，可为根本原因分析（RCA）及质量风险管理提供参考 |
光阻法：测试体积 | 通常要求合并样本，使总体积不少于25 mL | 在建立统计学合理抽样计划的前提下允许单支检测；体积不足且经过论证时允许 1-5 mL微量检测；有合理依据时允许使用替代稀释剂及对样品进行稀释 | 有助于降低高价值生物药、眼科制剂及孤儿药的破坏性检验成本 |
光阻法：环境适用性检查 | 使用粒子水进行空白核查 | 明确须使用「脱气等份（degassed aliquots）」粒子水或经论证的替代稀释剂 | 排除溶解气体产生的气泡伪影对空白结果的干扰 |
光阻法：粉针剂复溶 | 使用粒子水复溶 | 当粒子水不适用时，允许使用替代稀释剂（alternative diluent） | 适应冻干制剂等特殊基质，扩大方法适用范围 |
光阻法：仪器校准 | 使用“aggregation”（聚集）描述校准微球的分散状态 | 更改为“agglomeration”（集聚/团聚） | 使校准微球状态的术语描述更加准确，并与颗粒科学领域的术语保持一致 |
光阻法：样品前处理 | 缺乏针对性排气与悬浮指导 | 不应对蛋白制剂超声处理；要求静置脱气、轻柔悬浮 | 降低超声处理诱导蛋白聚集的风险 |
验收标准：计量表述 | “supplied in containers”（供应在容器中） | “supplied in units that contain”（包含物质的单元） | 更精确反映实际测试单元，与单支检测及合并检测的计算规则相匹配 |
验收标准：更严格限值 | 限值为绝对标准，无弹性条款 | 新增国家文本：基于批次数据、临床安全数据和给药途径，可对个别产品制定更严格颗粒物限值 | 为监管机构针对高风险产品制定更严格颗粒物控制要求提供依据 |
表 1：USP <788> 历史版本与2026年实施版核心变更对比（光阻法专篇）
新版标题增加了“亚可见”（Subvisible）一词。在制药领域，“颗粒物（particulate matter）”是一个涵盖范围较广的概念。通过明确“亚可见”，USP 精确锁定了本章节监管的微米级区间（重点监测 ≥10 μm 与 ≥25 μm），更有利于与USP <790>（Visible Particulates in Injections）所涉及的可见异物检查进行区分，避免颗粒物（particulate matter）"这一笼统概念所造成的与可见异物检查的概念重叠。
新规在引言中明确指出，意外产生的亚可见颗粒可能来源于多种途径（如污染），强调了污染是亚可见颗粒的重要来源之一，引入并引用USP<1788>中关于颗粒来源的分类：
外源性颗粒（Extrinsic）： 生产环境、人员或包材中引入的外来物质（如脱落纤维、玻璃屑）。
内源性颗粒（Intrinsic）： 生产工艺残留或降解产物（如硅油滴、降解产物）。
固有性颗粒（Inherent）： 来源于药物活性成分（API）或制剂处方组分本身的颗粒，其形成属于产品固有属性。
同时，新规新增国家文本，引用 USP <1788>《Methods for the Determination of Subvisible Particulate Matter》，为亚可见颗粒物的检测、表征及结果解释提供进一步的方法学参考。
新版药典在描述用于校准光阻法仪器的标准聚苯乙烯微球时，将aggregation（聚集）替换为agglomeration（团聚/集聚）。
在生物大分子物理化学领域，这两个词汇表征着不同的分子机制：
Aggregation（通常表现为不可逆分子聚集）： 通常指蛋白质分子受热、剪切力或化学应激后，空间构象发生去折叠（Unfolding），暴露出内部疏水核心，进而分子间通过强烈的非共价键甚至共价键发生紧密结合。这一过程通常是热力学不可逆的[1]。
Agglomeration（可逆物理团聚）： 指现有的固体微粒在范德华力或微弱静电引力作用下，发生的物理层面松散堆积。这种团聚高度可逆，在温和震荡下即可重新分散。
用于校准光阻仪器的标准微球在水中仅会发生物理团聚，而不会发生类似蛋白质的分子去折叠。从颗粒科学角度，USP 将aggregation 修改为 agglomeration，使校准微球分散状态的描述更加准确，也更符合颗粒科学领域的术语使用习惯。
光阻法（Light Obscuration, LO），是药典推荐优先采用的方法。在制药企业的设备采购与日常技术放行体系中，能够生成精准数据、具有高分辨率的光学分析仪器（例如Accusizer系列等）已成为应对高精微量分析的主流选择。
过去，企业受限于<788>药典要求，须合并多个单位使供试品总体积达到25 mL。2026 版新规在测试体积方面作出了以下实质性调整：
推荐单支检测（Single-unit testing）：对于体积足够的产品，新规建议对单个单元进行测试，以评估整批产品中颗粒水平的变异情况，而非强制合并。
允许 1–5 mL 微量检测：针对无法提供 25 mL 测试体积的产品（如部分小规格生物制品、眼科注射剂及孤儿药等），在经过充分科学论证的前提下，接受使用 1–5 mL 体积进行测试，有助于降低高价值制剂的破坏性抽样成本。
在环境适用性检查方面，新规明确要求使用脱气等份（degassed aliquots）粒子水（或经论证的替代稀释剂）进行空白核查，以排除溶解气体析出形成的气泡对空白结果的干扰，使系统适用性验证更具科学性。
对于粉针剂（冻干制剂等），新规允许在粒子水不适用时使用替代稀释剂（alternative diluent）进行复溶，扩大了方法的适用基质范围。
在样品前处理方面，新规新增要求：
不应对含蛋白质制剂进行超声处理。超声波在流体中产生的空化效应可能带来局部剪切应力及温升，从而增加蛋白质发生聚集的风险。
要求采用静置或施加温和真空的方式消除气泡，处理后需轻柔但彻底地重新混合以悬浮颗粒，同时尽量减少气泡的重新产生。
此次验收标准部分的修订涉及多个层面，值得重点关注：
新版明确规定：对于标示量恰好为 100 mL 的产品，适用 Test 1.A（日本药典 JP 要求）或 Test 1.B（欧洲药典 Ph.Eur. 及 USP 要求）。这一条款消除了三方协调药典此前在该临界体积产品执行层面的歧义，企业需根据目标注册市场明确选择对应标准。
新标准明确：当需要合并多个单元进行测试时，必须使用「合并样品中存在的平均颗粒数」来计算每容器的颗粒数，进一步规范了合并检测的数据处理逻辑。
新版在 Test 1.B 下新增了高黏度制剂的稀释许可条款：当制剂黏度过高无法直接检测时，允许进行定量稀释，但须同时满足以下条件：稀释剂和稀释方法需经过验证且证明适当；应使用能够获得可重复测试结果的最小稀释倍数。该条款为眼用凝胶等高黏度制剂提供了合规的稀释路径。
新增国家文本条款明确：基于可用批次数据、临床安全数据和给药途径，更严格的颗粒物限值（即降低允许颗粒数上限）可能更适合个别产品。该条款为监管机构针对特定产品建立更严格颗粒物控制要求提供了依据。
尽管 USP 在国际上已实现高度协调，但对于开展中美双报的企业，必须密切关注其与《中国药典》（ChP 2025版）在通则 0903“不溶性微粒检查法”（光阻法部分）中的显著差异，本节选取了部分维度，对药典USP 2026和 ChP 0903进行分析。
比较维度 | USP<788>(2026版) | ChP0903光阻法(2025版) | 企业的全球合规应对策略 |
单支测试 vs 合并测试 | 优先单支检测（preferable to test individual units）；允许大/小容量注射剂单独测试 | 标示装量<25 mL：强制取至少4支合并，总体积不少于25 mL；备选法须合并至少10支 | 建议保证足量留样满足ChP 25 mL合并要求；海外申报可利用单支测试降低破坏性抽样成本 |
小体积微量检测豁免 | 体积不足时（<25 mL），经科学论证后允许1-5 mL微量检测 | 无此豁免；最小总测试体积为25 mL | 双报品种建立双轨SOP：USP提交1-5 mL数据须附完整验证报告；中国提交建议同步提供25 mL数据 |
空白验证（脱气要求） | 明确要求使用脱气等份（degassed aliquots）粒子水进行空白核查；允许经论证的替代稀释剂 | 取5份各5 mL粒子水核查，无脱气等份要求；无替代稀释剂条款 | 建议实验室统一采用脱气处理空白水，同时满足两端要求，避免操作差异带来数据波动 |
蛋白质制剂前处理 | 明确禁止超声；要求静置/温和真空脱气，脱气后轻柔再混合 | 无针对蛋白质制剂的超声禁止条款；通用要求为静置2分钟脱气泡 | 建议在中国法规框架下同步执行USP蛋白质禁超声要求，并写入内控SOP，以应对监管问询 |
高黏度制剂处理 | 新增稀释许可条款：需论证稀释剂适当性，并使用可重复测试的最小稀释倍数 | 允许适当稀释后测定（简单表述），无最小稀释倍数要求，无书面论证要求；两法均不适用时改显微计数法 | 跨药典提交时建议统一提供稀释倍数选择依据，即使ChP不强制，书面论证有助于降低飞行检查风险 |
仪器校准频率及标准 | 基于系统适用性验证，通常为定期（年度）校准；校准标准参考USP Particle Count RS | 强制至少每年校准一次；规定取样体积误差≤±5%（单次）/±3%（均值），微粒计数误差≤±20%，传感器分辨率比值≥68% | 建议按ChP更严格的量化校准指标建立统一校准SOP，同时满足两端要求；建议在中国上市品种的校准记录中保留所有量化数据 |
100 mL临界值限值归属 | 明确：100 mL产品可适用Test 1.A（JP）或Test 1.B（Ph. Eur./USP），视注册市场选择 | 以标示装量100 mL为界，≥100 mL适用大容量限值（≤25粒/mL，≤3粒/mL）；无三方药典归属区分 | 对于恰好100 mL的品种，建议在申报文件中明确说明所选适用标准及其依据，避免审评歧义 |
表 2：USP <788> 2026（协调版）与 ChP 2025光阻法核心差异对比
综合来看，USP 2026版的修订方向是增加方法灵活性（单支测试、微量检测、稀释豁免）和强化科学严谨性（脱气规范、蛋白质禁超声、弹性限值）；而 ChP 0903 整体上体现操作统一性与强制合规性（固定最小体积、量化校准指标、方法降级路径）。两套标准在逻辑取向上的差异，要求企业在产品注册与日常放行中分别建立匹配各自法规框架的验证体系，而非简单套用同一套操作规程。
2026 版 USP <788> 光阻法的升级，反映了现代制药工业质量控制理念的深刻演变。从标题范围的进一步明确、颗粒来源分类的引入、术语描述的规范，到单支微量检测的放开、高黏度制剂稀释路径的完善以及100 mL临界值适用规则的明确，每一项修订的背后都是对患者临床安全底线的坚守与监管科学的精进。在愈发错综复杂的全球合规语境下，制药企业应当将亚可见颗粒物的监测前置到处方筛选与工艺开发阶段，并建立跨药典的合规矩阵，方能确保产品在全球市场的高质量放行。
参考文献
[1] Roberts, C. J. (2014). Therapeutic protein aggregation: mechanisms, design, and control. Trends in Biotechnology, 32(7), 372–380.
[2] United States Pharmacopeia. USP <788> Subvisible Particulate Matter in Injections (Revision Bulletin). USP-NF, effective August 1, 2026.
[3] Pharmacopeial Discussion Group (PDG). Sign-off Document for Revision of General Chapter <788> Particulate Matter in Injections (Rev.2), 2025.
[4] 国家药典委员会. 中国药典（2025年版）通则 0903 不溶性微粒检查法. 中国医药科技出版社, 2025.
