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不溶性微粒应用专题 | 中美药典对于小容量的定义解读
2025-12-29
不溶性微粒应用专题 | ALP_AN_214_CN_中美药典对于小容量的定义解读
奥法美嘉微纳米应用工程中心 - 戴啟文
本文隶属于不溶性微粒应用专题，全文共 3655字，阅读大约需要 10 分钟
摘要：近期，《中国药典》2025年版已审议通过，并于10月1日起施行。关于0903章节中的不溶性微粒的检查法也已进行系统性的更新。根据不溶性微粒的标示装量，有大容量和小容量之分，本文对比了中国药典和美国药典，对小容量的定义进行了解读，并阐述了AccuSizer® A2000在小容量检测方面的特点和优势，为医药企业的研发和质检提供可行性方案。
关键词：CP0903，USP787，USP788，不溶性微粒，小容量，AccuSizer® A2000，微量系统，自动进样器，蛋白注射剂
表1：中美药典小容量定义对比
中美药典对于小容量的定义大致相同，以100mL作为临界值，区分大、小标示容量，判定标准也一致；但两者略有差别，美国药典把临界的100mL作为小容量，中国药典把100mL作为大容量。100mL作为临界值，是基于：
沉降效应：小容量一般为注射剂、输液瓶，液柱高度低，体积小，颗粒沉降时间短；大容量一般为输液袋，液柱高度高，体积大，沉降会导致上下层颗粒分布不均，100mL是药典大量实验验证的临界值，超过100mL沉降对颗粒干扰显著增大。
符合制剂生产和临床应用：小容量多为单次计量，一般肌肉或者静脉注射，属于全量检测；大容量多为静脉注射，单次使用体积大，可分批取样。药典按100mL作为临界值是基于临床使用场景和生产工艺的应用。
中美专家在100mL的解读上不同，体现在中美药典关于100mL的大小容量差异上，请注意区分。在实际检测中，过小的取样量可能会因取样位置偏差导致结果失真，为了保证取样体积在检测效率和结果准确性之间达到平衡，小容量的测试，药典往往以 25mL为界限，分成了不同的测试方法。接下来我们进一步对比了检测法。
表2：中美药典检测法对比
上表对比了中美药典在不溶性微粒检测法，中美药典在使用范围、样品细节处理和样品测试上有所差异，相比2025 CP0903和USP788的普通注射液，USP787针对的是蛋白注射液，需要兼顾蛋白注射液的特殊理化性质：如混合时不能剧烈摇动、不允许超声脱气泡、稀释需要验证有无聚集体产生，并规定了取样体积0.2~5.0mL，减少样品浪费和蛋白吸附。2025 CP0903 则提供了更多检测的选择，规定了小容量可以通过单支或者混合的方式进行检测。另外2026版本的USP788即将更新关于小容量的新方法。
相比大容量，小容量在样品代表性、污染控制难度、假阳性干扰、数据换算准确性等方面的检测难度显著增加：
（1）单支样品体积不足，合并操作引入多重风险
小容量制剂单支体积无法满足仪器最小取样量，必须合并多支样品。但合并过程中，多容器开启、溶液转移会大幅增加外源微粒污染概率。
合并数量需严格匹配药典要求，若数量不足会导致样品代表性差；若数量过多，又会增加操作复杂度和污染风险。
（2）前处理操作易引发假阳性微粒
混匀方式：小容量制剂需翻转混匀，但对于蛋白类小容量制剂，过度翻转或搅拌会导致蛋白聚集，形成非工艺性微粒，造成假阳性结果；若混匀不充分，微粒分布不均，又会导致检测数据偏差。
脱气泡：普通小容量制剂可静置脱气泡，但黏稠制剂气泡难以消除；而超声脱气泡会破坏蛋白结构或混悬体系稳定性。
（3）数据换算易产生误差
合并样品检测得到的是总微粒数，需根据合并支数和单支标示装量，换算为单容器微粒数。换算过程中，若合并的样品体积存在偏差、取样体积不准确，都会导致最终结果失真。
（4）管材与环境的把控难
管材吸附与污染：小容量制剂样品量少，取样管路、针头的内壁吸附（尤其是蛋白类制剂）会导致微粒数检测值偏低；若管材未经过无微粒验证，会引入外源微粒，干扰结果。
环境洁净度要求严苛：合并操作需在洁净工作台进行，但若环境微粒监控不到位，空气中的微粒会落入样品中，导致检测结果偏高，且难以区分是样品固有微粒还是环境污染微粒。
（5）仪器适配性差
多数不溶性微粒仪的取样管路和进样针设计更适配大容量制剂，针对小容量制剂的微量取样时，管路残留液体会影响取样体积准确性，导致检测结果重复性差。
对于黏稠或混悬型小容量制剂，仪器的流速设置不当会造成微粒堵塞传感器，或检测灵敏度下降。
图1：AccuSizer® A2000 USP
Entegris（PSS）的AccuSizer® A2000USP不溶性微粒检测仪，采用单颗粒光学传感计数（SPOS）技术；仪器最高支持1024个数据通道，可实现0.01μm的超高分辨率，为了保证小容量取样的高精度：
（1）在硬件上
仪器采用高精密度的步进电机，确保对于进样体积可以精准调控。
独家的传感器设计，可以进一步控制传感器内死体积，确保小容量测试不浪费样品。
搭配1/8英寸高洁净度的PFA进样管，PFA材质具有极致的化学惰性、耐低高温、极低的摩擦系数，不易吸附挂壁（尤其是蛋白注射剂或黏稠制剂），可确保不污染样品，同时进样管长可自定义，进一步控制进样的死体积。
可选配微量进样系统，搭配1mL微量注射器和精度更高、管径更小的PFA进样管。
（2）在软件上
大容量、小容量采用不同的流速分别进行验证，小容量使用低流速单独进行验证，从而保证取样精度和准确性。
除了仪器右侧搭配磁力搅拌台实现样品的混合外，同时软件支持“Pull/ Push mixing”功能，可实现小容量的样品混合。
（3）在高通量自动化方面
图2：AccuSizer® A2000 MPA
小容量除了取样精度的难题之外，部分客户也面临样品量多，检测任务重的问题。并且随着工业4.0的发展，对全自动有了更多的要求。AccuSizer® A2000USP预留了升级端口，可搭配全自动进样器升级到AccuSizer® A2000MPA，其专为小容量设计，最小取样量可达180μL，可满足多组样品的检测要求，实现高通量、自动化的检测，在减少人工操作带来误差的同时，可大大节省人员操作时间，降低企业用人成本。
案例分享——小容量挑战实验
为了满足药典200μL 的测试需求，验证仪器微量的精确度，下表采用 USP Particle Count RS的标准粒子，分别取不同体积的样品，最小取样量到50μL，其RSD值仍维持在2.4%，可见其在小容量取样体积上的高精度和高准确性。
表3：小容量取样实验
总结
本文对比了中美药典，并对小容量的定义进行了解读，介绍了AccuSizer® A2000不溶性微粒仪的特点和优势。作为小容量检测的首选，仪器同时具备出具报告、用户管理、审计追踪、电子签名等功能，符合FDA 21 CFR Part11的要求，可用于注射剂、眼用制剂、蛋白质注射剂、药包材的不溶性微粒检测，为医药企业的研发和质检助力。
参考文献
[1] 国家药品监督管理局，国家药典委员会。中华人民共和国药典 (四部)[S]. 北京：中国医药科技出版社，2025：通则 0903。
[2] United States Pharmacopeial Convention. (2024). Subvisible Particulate Matter in Therapeutic Protein Injections (USP <787>). United States Pharmacopeial Convention.
[3] United States Pharmacopeial Convention. (2024). Subvisible Particulate Matter in Injections (USP <788>). United States Pharmacopeial Convention.
