简单注射剂
简单注射剂介绍资料
一、什么是简单注射剂
简单注射剂系指药物制成后可直接注入体内的给药剂型，包括溶液剂、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。注射剂作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全身或局部定位作用，适用于不宜口服药物和不能口服的病人，但注射剂研制和生产过程复杂，安全性及机体适应性差，成本较高。
根据给药途径可分为：
皮内注射剂：注射于表皮与真皮之间，一般注射部位在前臂。一次注射剂量在0.2mL以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如毒霉素皮试液、白喉诊断毒素等。
皮下注射剂：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，注射部位多在上臂外侧，一般用量为1～2mL。皮下注射剂主要是水溶液，但药物吸收速度稍慢。由于人的皮下感觉比肌肉敏感，故具有刺激性的药物及油或水的混悬液，一般不宜作皮下注射。有时病人血管不易找到或其他原因，大剂量输液也可皮下滴注。
肌肉注射剂：注射于肌肉组织中，注射部位大都在臂肌或上臂三角肌。肌肉注射较皮下注射刺激小，注射剂量一般为1~5mL。肌肉注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混悬液及乳浊液。油注射液在肌肉中吸收缓慢而均匀，可起延效作用。
静脉注射剂：注入静脉使药物直接进入血液，因此药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。由于血管内容量大，大剂量的静脉注射剂又称为“输液剂”。一次剂量自几毫升至几千毫升，且多为水溶液。油溶液和一般混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，故不能做静脉注射。但近年来研究表明，某些营养性药物与药用油类制成的乳浊液，作静脉注射可加速药物的吸收，这些乳浊液的油滴应小于红细胞，其平均直径在1μm以下。由于血液具有缓冲作用，所以小量缓慢注射时对血液的pH值与渗透压无多大影响，若注入大量的注射液则须考虑pH值及渗透压。静脉注射较皮下或肌肉注射的作用为多，凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉给药。故静脉注射剂一般不应加入抑菌剂。
二、影响注射剂的因素——不溶性微粒
所谓注射剂中的不溶性微粒（英文名：Sub-visible Particle/Particulate matter）与可见异物（Visible Particle）相对应，意指不溶于水或有机溶剂，非代谢性的，肉眼所看不见的颗粒物。一般指的是粒径＜50μm 的微粒。如图1所示
我们平时生活中最常见的概念就是 PM2.5，PM10，意指小于等于 2.5μm 和 10μm 的悬浮于空气中的污染物。
图1：可见异物范围VS不可见异物范围
在输液产品中的不溶性微粒水平受输液产品整个生命周期的影响，包括生产过程、储存和运输过程以及临床使用过程的各个环节的诸多因素。生产过程中的影响因素包括原辅料、注射用水、输液包材和其他一些物料，如洁净压缩空气、功能性保护气体、清洁剂等，这些物料都可能带入微粒，影响输液质量，还包括生产设备、生产环境、生产工艺和生产过程中的人员影响。储存和运输过程的影响因素包括温度、湿度、光线、 挤压、震荡和放置时间长短等。如图2所示。【1】
图2 不溶性微粒来源相关因素鱼骨图
【1】彭姝、李慧芬、任重远、张伟所编写关于《影响输液不溶性微粒的相关因素》
三、注射剂的质量检测标准
对于注射剂质量是否合格的一个重要指标为不溶性微粒含量。因为微粒在体内的潜伏期可达几十年！它们不能在体内代谢。较大微粒会使局部血管堵塞或供血不足或组织缺氧，静脉炎、水肿、肉芽肿，形成肿瘤等种种输液反应，又常和患者已有的疾病或其它疾病区别不开。
不溶性微粒（不可见异物）药典历史
1985年 100ml以上的大容量注射液的微粒检查（显微计数法）
>10μm <50个；>25μm <5个
1990年 100ml以上的大容量注射液的微粒检查（显微计数法）
>10μm <20个；>25μm <2个
1995年 第一法：显微镜法 第二法：光阻法
>10μm <20个；>25μm <2个
2000年 第一法：显微镜法 第二法：光阻法
>10μm <20个；>25μm <2个
2005年 第一法：光阻法 第二法：显微计数法
增订了126个静脉注射剂；增加100ml以下剂型
2010年 大容量 ：>10μm <25个/ml；>25μm <3个/ml
小容量：>10μm <6000个/容器；>25μm <600个/容器
2015年 基本和2010版一致；增加用于无菌粉末，无菌原料药，注射用浓溶液
对于不溶性微粒（不可见异物）中国药典和美国药典的区别
虽然中国药典和 USP 及其他药典的检测标准基本一致，但是也有一些细微差别。
国家 | 类别 | 第一法：光阻法 | 第二法：显微镜法 | 分辨率标准 | ||
≥10μm | ≥25μm | ≥10μm | ≥25μm | |||
中国药典 | 大容量注射剂（≥100mL） | ≤ 25 粒 /mL | ≤ 3 粒 /mL | ≤ 12 粒 /mL | ≤ 2 粒 /mL | 分辨率采用中国标准 |
大容量注射剂（<100mL） | ≤ 6000 粒 / 每容器 | ≤ 600 粒 / 每容器 | ≤ 3000 粒 / 每容器 | ≤ 300 粒 / 每容器 | ||
美国药典 | 大容量注射剂（>100mL） | ≤ 25 粒 /mL | ≤ 3 粒 /mL | ≤ 12 粒 /mL | ≤ 2 粒 /mL | 分辨率与ISO标准一致 |
大容量注射剂（≤100mL） | ≤ 6000 粒 / 每容器 | ≤ 600 粒 / 每容器 | ≤ 3000 粒 / 每容器 | ≤ 300 粒 / 每容器 | ||
表一：CP 和 USP 在颗粒浓度规定一览
美国药典 1788 章节介绍
<USP1788>作为 USP788 的补充章节，对于检测方法和仪器作了具体要求。具体项目为：
体积确认（SAMPLE VOLUME ACCURACY）
流速校准 (SAMPLE FOLOW RATE)
分辨率确认 (SENSOR RESOLUTION)。
四、不溶性微粒（不可见异物）的整套解决方案
AccuSizer 780 A2000 和AccuSizer 780 A7000作为美国 PSS 粒度仪 AccuSizer 系列的明星产品，其 512 个数据通道和 32 个自定义通道，不仅满足了 CP2015, USP787,USP788,USP789 等现有各国药典，其多通道的优势更符合未来发展的趋势。其 21CFR Part11 法规软件符合 cGMP 要求，含审计追踪及电子签名等功能，不仅可以直接给出各国药典标准报告并且判断是否符合标准，也可自定义报告模板，适应不同的检测需求。后加小容量检测报告，大容量检测报告。如图三所示
图3 AccuSizer 软件出具的不溶性微粒检测报告
上海奥法美嘉公司 / 美国PSS粒度仪
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